第六节 弓形虫病
卢洪洲
弓形虫病(toxoplasmosis)是由刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染所致的疾病,因最初是从刚地鼠的单核细胞内发现,故名。弓形虫病是全球性的人兽共患寄生虫病。免疫功能正常的人感染弓形虫后,多为隐性感染,但在免疫功能低下者,特别是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者,弓形虫感染常引起中枢神经系统感染,甚至播散全身。先天性弓形虫感染还是导致胎儿畸形和死亡的重要原因。
弓形虫属顶端复合体动物门,孢子虫纲,球虫亚纲,真球虫目,艾默虫亚目,弓形虫科,目前认为只有刚地弓形虫一种。弓形虫在整个发育过程中需要中间宿主和终宿主。猫和猫科动物是弓形虫的终宿主。已知有余种动物是中间宿主,包括哺乳类、鸟类、鱼类、爬行类和人等。弓形虫在中间宿主内可寄生于除红细胞以外的任何有核细胞内,弓形虫的整个生活史包括速殖子、缓殖子、子孢子、裂殖体和配子体5期。
弓形虫在中间宿主体内进行无性繁殖。当中间宿主吞食卵囊、包囊和假包囊后,在肠道内释放出的子孢子、缓殖子和速殖子,速殖子经淋巴和血液循环到达全身的组织,进入有核细胞内进行无性繁殖。当速殖子占据整个宿主细胞的细胞质时,宿主的细胞膜成为速殖子集合体的膜,称作假包囊。宿主细胞膜破裂,速殖子释出,并侵犯周围细胞,造成组织坏死。但有些速殖子侵入细胞后,虫体不进行快速增殖,而是在细胞内缓慢增殖并形成包囊。例如脑、眼、骨骼肌和心脏。包囊的形成机制尚不清楚。包囊可长期存活在宿主体内,当免疫功能低下时,包囊破裂释放出缓殖子,使潜伏性感染复发,出现相应的临床表现。
当猫或猫科动物吞食卵囊或含有包囊、假包囊的其他动物组织后,子孢子或缓殖子及速殖子在小肠逸出,可侵入小肠上皮细胞内发育,形成裂殖体;裂殖体成熟以后胀破上皮细胞放出裂殖子,后者重复再侵入新的肠上皮细胞过程。部分子孢子或缓殖子、速殖子也可经肠壁淋巴和血流侵入全身其他组织,猫和猫科动物既是终宿主也是中间宿主。肠上皮细胞内的虫体经过几代裂殖体繁殖,部分裂殖体发育成配子体母细胞,继而发育成配子体,雌配子体占多数,雄配子体占少数,雌雄配子体结合形成合子,最终发育成卵囊,从肠道排出体外,弓形虫在终宿主肠道内完成的有性繁殖过程。
(一)传染源
猫和猫科动物、几乎所有哺乳动物和禽类等均可作为重要的储存宿主,以猫的传播概率最大,其次为猪、羊、狗、鼠等。世界各地的调查大约1%的猫粪便内含有弓形虫卵囊,而1g猫粪中可有数百万到数千万个卵囊。急性期患者的尿、粪、唾液和痰内虽含有弓形虫,但因其不能在外界久存,故除孕妇可经胎盘传染给胎儿外,患者作为传染源的可能性甚小。
(二)传播途径
①先天性弓形虫病系通过胎盘传染:孕妇在妊娠期初次受染,无论为显性或隐性,均可传染胎儿。但一般仅传染一胎。②后天获得性弓形虫病主要经口感染:吞食被猫粪中感染性卵囊污染的食物和水,或未煮熟的含有包囊和假包囊的肉、蛋或未消毒的奶等均可感染。猫、狗等痰和唾液中的弓形虫可通过逗玩、被舔等密切接触、经黏膜及损伤的皮肤进入人体。实验室工作人员和尸解受伤亦可感染。此外,尚可通过输血及器官移植而传播。
(三)易感人群
人类对弓形虫普遍易感,职业、生活方式、饮食习惯与弓形虫感染率有密切的关系。动物饲养员、屠宰工人、肉类加工厂工人、猎人、医务人员、兽医等易受感染。新感染的孕妇,其胎儿感染率较高。接受免疫抑制剂者、恶性肿瘤、器官移植和AIDS等免疫功能低下患者均易感染本病,且多呈显性感染。生食海鲜,例如牡蛎、蛤蝲、蚌类等,是引起急性感染的危险因素。
(四)流行情况
弓形虫病呈世界性分布,世界各地人群的弓形虫感染率有很大差别。人群感染极为普遍,据血清学调查,全球约20亿人感染,欧美地区人群抗体阳性率为25%～50%,其中少数发达国家高达80%以上。中国1—4年弓形虫血清阳性率高达7.88%;中国孕妇血清阳性率为10%以下,低于国外报道;孕妇急性感染率为0.3%,与国外报道相似。但随着近年宠物饲养增多,感染率呈上升趋势。艾滋病患者合并弓形虫感染概率也在增加,国外报道感染率约为20%～80%。
弓形虫病的严重程度取决于虫体与宿主相互作用的结果。在感染初期,机体无特异性免疫,包囊、假包囊和卵囊进入肠道后,于小肠内释放出速殖子等,后者侵入肠上皮细胞,再经局部淋巴结或直接进入血液循环入血引起虫血症,播散至全身组织器官。由于虫体在细胞内的大量繁殖,致使宿主细胞破裂,释出速殖子,后者重又感染其他细胞,如此反复,终导致局部组织坏死及急性炎症反应。弓形虫血症一般持续数周,其持续时间的长短取决于机体的特异性免疫产生状况,随着机体免疫力的产生和增强,血内的弓形虫可逐渐减少直至消失。机体的特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫,其中细胞免疫的作用更重要,随着机体特异性免疫力的产生,速殖子在细胞内的增殖被抑制乃形成包囊,病变趋于静止,进入隐性感染状态。特异性免疫的形成虽可有效地限制感染的发展和新感染的形成,但并不能彻底消除体内的弓形虫。AIDS患者由于细胞免疫功能严重受损,静止的潜伏性感染可再活动,此时缓殖子释出并播散,造成严重的全身性播散性感染。释出的缓殖子除可引起前述急性病变外,还可引起迟发型变态反应,导致严重的过敏性坏死和强烈的炎症反应,形成肉芽肿样炎症病变。
弓形虫可以侵犯人体任何组织或器官,如脑、心、肺、肝、脾、淋巴结、肾、肾上腺、胰、睾丸、眼、骨骼肌及骨髓等,好发部位包括脑、眼、淋巴结、心、肺和肝。
弓形虫病最基本的病理表现为细胞破坏,组织坏死,坏死组织周围有急性炎症反应,表现为水肿和单核细胞浸润,可以有少量白细胞浸润。
弓形虫抗体广泛存在于人群中,但临床上弓形虫病患者却相对较少,说明绝大多数的感染都是隐性感染,不表现任何症状。新近初次感染或潜伏虫体活化所导致的弓形虫病可呈现各种不同的临床表现,尤其是在免疫缺陷患者中,表现往往比较严重。
(一)先天性弓形虫病
系弓形虫感染的孕妇将虫体经胎盘传给胎儿。受染孕妇约90%无任何临床表现,常通过血清学筛查或产前检查发现胎儿缺陷而诊断。但不论有无临床症状,均可通过胎盘将弓形虫传给胎儿,一般只传一胎,连续两胎感染者很少。免疫功能正常的孕妇,首次孕期弓形虫感染发生母婴传播的概率约为29%,发生率和严重度乃与孕妇受染时间的早晚有关。感染风险随孕龄增加而增大,孕13周为15%,26周为44%,36周为71%,产前数周上升至90%。而严重度则与孕龄呈负相关,一般孕早期发生的感染病情较重,可直接造成孕妇流产、早产或死胎,且畸胎发生率高。
约85%的受染婴儿出生时表现为隐性感染,在出生后数月甚至数年才出现症状。约19%的婴儿出生后一年内可出现一种或多种临床表现,其中14%出现眼部感染表现,9%出现中枢神经系统症状。出现临床症状的患儿约2/3累及中枢神经系统和眼。中枢神经系以小头畸形、无脑儿、脑积水、大脑钙化灶为多见,伴精神、运动障碍。而眼部感染表现为视网膜脉络膜炎,可伴有全身性症状,其他导致视力损害的眼部感染表现有:斜视、小眼症、白内障、视网膜脱落、视神经萎缩、虹膜睫状体炎、青光眼等,发生率约9%～31%。
另外部分婴儿出生后即有发热、皮疹、呕吐、腹泻、黄疸、肝脾大、贫血和癫痫等症状,长大后常伴有智力低下、先天性畸形,如硬腭裂或软腭裂、兔唇、脊柱裂、脑脊膜膨出、无耳壳、无肛门、双多囊肾、联体畸胎及两性畸形等。若婴儿出生时即出现症状或发生畸形者病死率为12%,而存活者中80%有精神发育障碍,50%有视力障碍。
(二)获得性弓形虫病
系指出生后从外界获得的感染,占绝大多数。获得性弓形虫病比先天性弓形虫病临床表现更复杂,更无特异性。临床表现可因虫体侵袭部位和机体的免疫力及反应性的不同而各异,且轻重不一,轻者无症状,重者可呈暴发性感染。
免疫功能正常者多数为隐性感染,无明显症状,仅10%～20%有症状。淋巴结肿大是最常见的类型,约占90%,常累及颈部或腋窝,质韧,大小不一(不超过3cm)、无压痛、不化脓,可伴低热、头痛、咽痛、肌痛、乏力等全身症状。累及腹膜后或肠系膜淋巴结时,可有腹痛。临床表现类似传染性单核细胞增多症或巨细胞病毒感染,但弓形虫病中单核细胞增多者不足1%。
此外,病变还可累及心脏,使心脏扩大或表现为心肌炎、心包炎和心律不齐等,也可侵犯呼吸道,引起支气管炎和肺炎。肝炎、多发性肌炎、胸膜炎、腹膜炎、视网膜脉络膜炎等则较少见。
恶性肿瘤以及器官移植、长期接受免疫抑制剂、放射治疗等医源性免疫受损者、先天性免疫缺陷者、后天获得性免疫缺陷者,如艾滋病患者、孕期妇女等均易发生急性弓形虫感染,或导致潜在感染激活,或使原有感染恶化,出现高热、乏力、肌肉酸痛、皮疹、关节痛或肝脾大等。局部症状乃取决于感染部位和机体的免疫反应。
中枢神经系统累及最多见,主要表现为弥漫性脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、癫痫发作和精神异常等。弓形虫脑炎与脑膜脑炎可呈急性或亚急性。症状体征有高热、头痛、嗜睡、昏迷、偏瘫、失语、视野缺损、癫痫发作、脑膜刺激征、颅内高压、精神障碍、脑神经损害等,也可表现脑干、小脑或基底核等受损的症状和体征。
急性者脑损害呈弥漫性,亚急性者多为局灶性脑损害,后逐渐发展至脑部弥漫性损害,其表现因病灶部位与严重程度而各异。弓形虫脑炎患者脑脊液检查多显示球蛋白试验阳性,细胞数稍增高,一般为(～)×/L,淋巴细胞为主,蛋白含量增加,葡萄糖含量正常或下降。弓形虫脑炎是艾滋病患者最常见的原虫感染,在高效抗反转录病毒治疗(HAART)应用之前,血清弓形虫抗体阳性而又未接受预防性用药的艾滋病患者,一年内弓形虫脑炎的发生率约为33%。患者的CD4+T淋巴细胞计数多数在50个/μl以下,个/μl者很少发生。
弓形虫眼病以视网膜脉络膜炎为多见,成人表现为视力突然下降、视物模糊、眼前黑影、眼红、畏光,一般无眼痛,也有出现斜视、眼肌麻痹、虹膜睫状体炎、白内障、视神经炎和视神经萎缩等,伴有全身反应或多器官损伤。弓形虫病眼底改变为多灶性的黄白色渗出,动脉呈节段状,静脉周围伴有白鞘,视网膜水肿,病灶大而厚,常发生在陈旧性病灶的边缘或在旧瘢痕上发生,与正常视网膜界限分明,且不伴有玻璃体炎。
弓形虫肺炎很难与耶氏肺孢菌肺炎鉴别,X线胸片表现为弥漫性肺间质浸润,肺泡灌洗液或痰中经吉姆萨染色可找到弓形虫。
由于病原学诊断费时,检出率低,易漏诊,而血清学检测的特异性和敏感性又不尽如人意。随着分子生物学的迅猛发展,核酸分子杂交、聚合酶链反应(PCR)、酶联免疫印迹技术(ELISA)以及芯片技术等在弓形虫感染的实验诊断中得到越来越多的应用。
(一)病原检查
1.直接镜检
取患者血液、骨髓或脑脊液、胸腹水、痰液、支气管肺泡灌洗液、眼房水、羊水等做涂片,或淋巴结、肌肉、肝、胎盘等活组织切片,做瑞氏-吉姆萨染色镜检,找到弓形虫滋养体或包囊(速殖子),即可诊断弓形虫的急性感染。但阳性率不高,使用弓形虫抗血清的过氧化物免疫酶标记法可以提高阳性检测率,有良好的敏感性和特异性。
2.动物接种或组织培养
是一种最为经典、直接确认病原体存在的方法。取待检体液或组织悬液,接种于小白鼠腹腔内,可产生感染并找到病原体,第一代接种阴性时,应盲传3次;或做组织(猴肾或猪肾细胞)培养,以分离、鉴定弓形虫。但敏感性低、耗时、操作困难。
3.DNA杂交技术
国内学者首次应用32P标记弓形虫特异DNA,与患者外周血细胞或组织的DNA进行分子杂交,出现特异性杂交条带或斑点者为阳性,特异性和敏感性均高。
4.聚合酶链反应(PCR)方法
是近年来用于动物和孕妇妊娠期间检测先天性弓形虫病的一种方法。具特异、敏感和快速等优点,但易出现假阳性。脑脊液弓形虫PCR检测特异性高(96%～%),但敏感性低(50%),尤其在启动抗弓形虫治疗者。
(二)免疫学检查
1.抗体检测
所用抗原主要为速殖子可溶性抗原(胞质抗原)和胞膜抗原。前者的抗体出现较早(用染色试验、间接免疫荧光试验检测),而后者的抗体出现较晚(用间接血凝试验等检测)。检测抗体难以区别现症感染或以往感染,可根据抗体滴度的高低及复查有无4倍增长加以判断。
2.抗原检测
系用免疫学方法检测宿主细胞内的病原(速殖子或包囊)和血清及体液中的代谢或裂解产物(循环抗原,CAg),是早期诊断和确诊的可靠方法。CAg可采用对流免疫电泳、琼脂双扩散方法、McAb-ELISA、单抗或多抗的双夹心ELISA等免疫学方法检测,是早期确诊弓形虫感染的可靠方法,能检出血清中0.4μg/ml的抗原。
(三)皮内试验
以受染小白鼠腹腔液或鸡胚液作抗原。常出现延迟性、结核菌素反应。可用作流行病学调查。目前应用不多。
(四)其他
CT或MRI检查在诊断弓形虫病,尤其是脑部感染中具有重要的价值。CT结果常显示为一个或多个低密度病灶,增强扫描呈环状或结节样增强。最常受累的部位是基底核,其余依次为额叶、顶叶、枕叶、颞叶、小脑、半卵圆区和丘脑。头颅MRI较CT更敏感,典型的MRI表现为颅内多发长T1和长T2信号。确诊依靠脑活检。由于影像学上的类似表现,本病需与原发性中枢神经系统淋巴瘤鉴别。正电子发射断层显像(PET)及单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检查有助于两者之间的鉴别。
弓形虫病的诊断比较困难,在组织、体液或有核细胞中找到游离的或细胞内滋养体可以明确诊断。但是由于虫体很小,即使用特殊染色也难识别,敏感性较差。在组织中找到包囊或培养分离到弓形虫,只能说明既往感染,必须辅以高滴度的抗体才能诊断为活动性感染。
抗体检测应同时采用两种方法,检测两种体液,高滴度抗体或2～3周后抗体滴度增长4倍以上者,提示活动性感染。但由于AIDS患者的弓形虫病多是潜伏性感染复发,不出现IgM抗体,1/3IgG滴度增高,所以抗体检测价值不大,仅用于识别弓形虫病的高危患者,以进行一级预防。
若AIDS患者有中枢神经系统损害的表现和影像学改变,典型的影像学表现:头颅CT为一个或多个低密度病灶,增强扫描呈环状或结节样增强;头颅MRI较CT更敏感,典型的MRI表现为颅内多发长T1和长T2信号。T1加权图像上呈现较小的椭圆形低信号,其内可有或无小斑点状高信号,周围环绕水肿所致的高信号区。T2加权图像上呈现较小的椭圆形低信号,内有点状高信号,周围水肿带呈高信号。
临床拟诊弓形虫病时,应予经验性治疗,10～14天内临床和影像学明显改善者,支持弓形虫脑炎的诊断,若影像学无改善,则要考虑其他病因,必要时进行脑活检。PML常累及白质而非灰质。另应和其他颅内占位病变鉴别,如结核分枝杆菌感染、隐球菌感染、脑脓肿、美洲锥虫病等。
先天性弓形虫病需与其他疾病引起的先天性感染进行鉴别,包括:巨细胞病毒感染、单纯疱疹病毒感染、风疹病毒感染或梅毒等。
取决于宿主的免疫功能状态以及受累器官。严重先天性感染预后多较差。成人免疫功能缺陷者(如AIDS、恶性肿瘤、器官移植等),弓形虫病易累及多器官并呈全身播散,预后较差。成人免疫功能正常者经治疗后多预后良好。眼部弓形虫病常反复发病。
目前用于治疗弓形虫病的药物包括:磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、SMZ/TMP和克林霉素。这些药物阻断虫体叶酸代谢,抑制速殖子增殖,但不能杀灭速殖子,对包囊无效。因此本病的复发率高。
(一)免疫功能正常者的治疗
当全身症状重,持续时间久或累及重要脏器时需要治疗。实验室和输血引起的急性感染者,因病情严重也需要治疗。
治疗方案:乙胺嘧啶负荷量2mg/(kg·d)×2天,以后25～50mg/d维持,联合磺胺嘧啶mg/(kg·d)(最大剂量4～8g/d,分4次口服),为减少血液系统不良反应合用甲酰四氢叶酸10～20mg/d,疗程2～4周。不能耐受和磺胺过敏者可以选用克林霉素mg每6小时一次,联合乙胺嘧啶。TMP-SMX对于弓形虫脑炎亦有效,且副作用小。对于弓形虫眼病,有进行性视力减退和青光眼时,需维持治疗以防止复发。当累及黄斑、视神经和黄斑乳头束时应使用泼尼松80～mg/d,玻璃体内注射克林霉素和地塞米松也有效。
先天性弓形虫病需要乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)联合治疗。
孕妇弓形虫病的治疗同非孕期弓形虫病。阿奇霉素和阿托伐醌(atovaquone)对弓形虫有效,但仅限用于不能耐受标准治疗方案的患者。
(二)AIDS患者弓形虫病的治疗
若患者尚未开始抗HIV药物治疗则需要尽快启动HAART。
急性期:首选方案为乙胺嘧啶负荷量mg,即刻口服,此后根据体重调整剂量。体重≤60kg者:乙胺嘧啶50mgpoqd+磺胺嘧啶0mgpoq6h;体重60kg者:乙胺嘧啶70mgpoqd+磺胺嘧啶mgpoq6h。疗程至少6周。重症患者和临床、影像学改善不满意患者,疗程应延长至6周以上。为减少血液系统不良反应,合用甲酰四氢叶酸10～25mg/d,或50mgqd或bid。不能耐受磺胺者可以选用克林霉素mg每6小时一次,联合乙胺嘧啶。
首选方案疗效欠佳者,备选方案有:①TMP-SMZ(TMP5mg/kg+SMZ25mg/kg)bid;②阿托伐醌mgpobid+乙胺嘧啶(联合甲酰四氢叶酸);③阿托伐醌mgpobid+磺胺嘧啶;④阿托伐醌mgpobid;⑤乙胺嘧啶(联合甲酰四氢叶酸)+阿奇霉素～1mgpoqd。弓形虫脑炎时不推荐预防使用抗癫痫药。有癫痫表现者,抗癫痫药需在整个疗程中持续使用。除非颅内压高,否则不使用糖皮质激素。
维持治疗:由于药物对包囊无效,因此停药后易复发,需要维持治疗。首选乙胺嘧啶25～50mg/d,联合磺胺嘧啶2～4g/d,甲酰四氢叶酸10～25mg/d。备选方案有:克林霉素mg每8小时一次,联合乙胺嘧啶25～50mg/d+甲酰四氢叶酸10～25mg/d;TMP-SMZ1片bid;阿托伐醌～mgpobid+(乙胺嘧啶25mg+甲酰四氢叶酸10mg)poqd;阿托伐醌～mgpobid+磺胺嘧啶2～4g/d;阿托伐醌～mgpobid。当CD4计数升至个/μl且超过6月可终止维持期治疗,如CD4计数低于个/μl,需重新启动维持治疗。
(一)控制传染源
控制病猫;加强对家畜、家禽和可疑动物的检测和隔离;对肉类加工厂建立必要的检疫制度;妊娠妇女应作血清学检查;妊娠初期感染者应作人工流产,中、后期感染者应予治疗;供血者血清学检查弓形虫抗体阳性者不应供血;器官移植者血清抗体阳性者亦不宜使用。
(二)切断传播途径
孕妇不养猫,不要让猫舔手、脸及食具;勿与猫狗等密切接触,防止猫粪污染食物、饮用水和饲料;不吃生的或不熟的肉类和生乳、生蛋等;加强卫生宣传教育、搞好环境卫生和个人卫生。
(三)艾滋病患者的预防
弓形虫抗体阴性的HIV感染者应避免弓形虫感染。具体措施包括:肉类食物应在-20℃冷藏;不吃生肉或未煮熟的肉类(包括羊肉、牛肉、猪肉及鹿肉)以及生的贝类(包括牡蛎、蛤蜊及蚌类)。肉类食物要煮熟(至少60℃以上)以杀灭组织中的包囊;蔬菜水果要清洗干净;不养宠物;不要用未煮熟的肉类食物喂猫。接触生肉或土壤后要洗手。
血清弓形虫抗体阳性的HIV感染者,当CD4细胞/μl时,应开始药物一级预防。常选用SMZ/TMP每日1片,或每周3次,每次2片。不能耐受者可选用乙胺嘧啶25mg/周,联合氨苯砜mg每周2次,或阿托伐醌。血清弓形虫抗体阴性的HIV患者,当CD4细胞/μl时,要重新测定弓形虫抗体,若抗体阳性,也要开始一级预防。当CD4计数大于/μl超过3月时可停止二级预防。
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